经过改造的免疫细胞，称为 CAR-T 细胞（黄色），彻底改变了某些肿瘤（粉色）的治疗方法，并有望用于治疗自身免疫性疾病。图片来源：Eye Of Science/Science Photo Library
一名患有严重自身免疫性疾病的女性和两名男性在接受生物工程和 CRISPR 修饰的免疫细胞治疗后病情得到缓解1。这三名来自中国的个体是首批接受由捐赠细胞而非自身细胞制成的工程免疫细胞治疗的自身免疫性疾病患者。这一进展是此类疗法大规模生产的第一步。
其中一位接受治疗的患者是来自上海的 57 岁男子龚先生，他患有系统性硬化症，这种疾病会影响结缔组织，导致皮肤僵硬和器官受损。他说，接受治疗三天后，他感觉皮肤松弛了，可以开始活动手指，张嘴了。两周后，他回到办公室工作。“我感觉非常好，”他说，接受治疗已经一年多了。
经过改造的免疫细胞，即嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞，在治疗血癌方面显示出巨大的潜力——美国已批准了六种产品——并有望治疗狼疮和多发性硬化症等自身免疫性疾病，在此类疾病中，流氓免疫细胞会释放自身抗体攻击人体自身组织。但这种疗法通常依赖于患者自身的免疫细胞，而这种个性化治疗使其成本高昂且耗时。
这就是为什么研究人员开始利用捐赠的免疫细胞开发 CAR-T 疗法。如果成功，他们将允许制药公司扩大生产规模，从而可能大幅降低成本和生产时间。清华大学免疫学家林欣表示，不再只为一个人开发一种疗法，而是可以用一个捐赠者的细胞为 100 多人开发疗法。捐赠者来源的 CAR-T 细胞已用于治疗癌症患者，但迄今为止效果有限2。
自身免疫性疾病
这项试验由上海海军军医大学风湿病学家徐虎基领导，是首个报告自身免疫性疾病结果的试验。研究结果于上个月发表在《细胞》杂志上。接受治疗 6 个多月后，患者病情仍然处于缓解状态。徐虎基说，另有 20 多名患者接受了来自供体的治疗和略微改良的产品。他说，结果总体上是积极的。
林正在领导一项单独的试验，使用供体来源的 CAR T 细胞治疗狼疮，他表示：“临床效果非常惊人”。
德国埃尔朗根大学医院风湿病学家克里斯蒂娜·伯格曼说，这种疗法的成功和安全性看起来很有希望，但仍需要在更多人身上进行验证，研究人员才能得出关于其广泛应用的结论。
但如果它在更长的时间内对更多人有效，它“可能会改变人们的思维模式”，费城宾夕法尼亚大学的免疫学家丹尼尔·贝克说。 80 多种自身免疫性疾病与免疫细胞功能失调有关。
健康捐赠者
CAR-T 细胞疗法通常涉及从接受治疗的患者体内提取免疫细胞（即 T 细胞）。这些细胞被注入针对 B 细胞的 CAR 蛋白，然后再注入患者体内。
从捐赠的免疫细胞中制造 CAR-T 细胞的过程类似。徐和他的同事从一名 21 岁的女性身上提取了 T 细胞，并在其中植入了可识别 CD19（B 细胞表面的受体）的 CAR。他们使用 CRISPR-Cas9 基因编辑工具敲除 T 细胞中的五个基因，以防止移植细胞攻击宿主的身体，以及宿主的免疫系统攻击供体细胞。
2023 年 5 月，第一位接受治疗的患者是一名 42 岁的女性，患有一种自身免疫性肌病，这种疾病会影响骨骼肌组织，导致虚弱和疲劳。龚先生和另一名 45 岁的男子患有一种侵袭性硬化症。他们于 2023 年 6 月和 8 月开始接受治疗。
一旦注射到宿主体内，CAR-T 细胞就会开始发挥作用。它们会繁殖，并攻击和摧毁所有 B 细胞，包括与自身免疫疾病相关的致病细胞。生物工程 T 细胞在受体体内存活数周，然后大部分消失。最终，新的健康 B 细胞会重新出现，但致病细胞不会出现。在接受源自自身细胞的 CAR-T 细胞治疗的自身免疫疾病患者中也观察到了类似的反应3。
“完全缓解”
治疗两个月后，研究人员表示，该名妇女的病情完全缓解，并在六个月的随访中保持了这一状态。贝克表示，尽管该名妇女的临床症状明显改善，但考虑到评估时间较短，他更谨慎地将其称为完全缓解。该名妇女的自身抗体已降至不可检测的水平，她的肌肉力量和活动能力也得到了显著改善。
这两名男子的症状也得到了明显改善——包括疤痕组织形成的逆转——并且自身抗体水平下降。
所有患者均未出现被称为细胞因子释放综合征的极端炎症反应，这种反应在一些接受 CAR-T 疗法的癌症患者身上曾出现过，患者也没有出现移植器官攻击宿主的迹象。但研究人员仍在试图确定宿主的身体是否会随着时间的推移而排斥移植器官。
一些接受 CAR-T 细胞疗法治疗癌症的人观察到的一个关键安全问题是新肿瘤的出现，尽管研究人员仍在调查这些肿瘤是否与疗法有关。贝克说，现在还不知道接受供体来源的 CAR T 细胞治疗的自身免疫性疾病患者是否会面临这种风险。“只有时间才能告诉我们。”
贝克表示，现在最大的问题是，同样的方法是否对更多人有效，以及效果能持续多久。“这些患者会在多年内保持无症状状态吗？”
Wang，X.等人。Cell 187，4890–4904 （2024）。
基耶萨，R.等人。 N. 英格兰。 J. Med。 389 , 899–910 (2023)。
穆勒，F.等人。 N. 英格兰。 J. Med。 390 , 687–700 (2024)。
来源：https://www.nature.com/articles/d41586-024-03209-4
